Immunity揭秘：树突状细胞(DCs)在肿瘤中的“牧羊人”角色

背景

在癌症患者中，肿瘤引流淋巴结中的树突状细胞(DCs)可以以破坏免疫耐受的方式向幼稚T细胞呈递抗原。引物T细胞的克隆扩增后代进一步受到肿瘤部位 DCs 的调控。瘤内dc既能向传入的T细胞提供生存信号，又能驱动效应分化，从而局部增强抗肿瘤免疫;然而，体内 DCs 的缺乏或其免疫调节分子的表达往往限制了抗肿瘤T细胞的反应。在这里，我们回顾了目前对DC-T细胞在免疫反应的启动和效应位点的相互作用的理解。我们在 DCs 的发展、个体发生和其他环境下的功能背景下，对DC在肿瘤免疫中的功能进行了新见解，并提出 DCs 至少控制了癌症免疫周期中两个与T细胞相关的检查点。我们对这两个检查点的理解对癌症免疫治疗新方法的发展具有启示意义。

01肿瘤和淋巴结DCs的细胞起源

树突状细胞来源于骨髓中的髓系祖细胞，通过血液输送到肿瘤和淋巴结。在肿瘤中，它们可以采用活化细胞状态，如CCR7+DCs集在血管周围与血液外渗的T细胞相互作用，也可以转移到淋巴管，成为迁移的 DCs，将抗原运送到引流淋巴结。在进入淋巴结后，迁移性 DCs 通过启动初始T细胞启动T细胞应答，引发抗原传递到淋巴结驻留 DCs 的复杂相互作用，以及cDC1和cDC2应答的协调，从而成功实现抗肿瘤免疫。造血干细胞; MPP，多能祖细胞; CLP，共同淋巴样祖细胞; Ly,淋巴细胞; IPC，干扰素产生细胞;CMP，共同髓系祖细胞;GMP，粒细胞单核细胞祖细胞; Gr,粒细胞; CDP，共同树突状细胞祖细胞; Mono,单核细胞; MoDC，单核细胞衍生 DC; migDC，迁移DC; resDC，常驻DC; HEV，高内皮小静脉。

02DCs在引流淋巴结和肿瘤中的T细胞免疫许可

(A)淋巴结:迁移性dc从肿瘤引流淋巴管进入淋巴结后与T细胞相互作用。这些相互作用协调CD4+和CD8+ T细胞应答，并为CD4+ T细胞通过CD40L:CD40刺激等方式帮助CD8+ T细胞免疫应答提供基础。T细胞衍生的XCL1可以触发驻扎在淋巴结的cDC1s的募集，使抗原能够在迁移和驻扎的DC之间转移。CD4+ T细胞-“帮助”dc完全被许可强力激活CD8+ T细胞。(B)肿瘤:瘤内cDC1s(浅蓝色)和cDC2s(橙色)能深刻影响进入的CD8+和CD4+ T细胞的命运，并且具有不同的命运。例如，一些活化的cDC1s和cDC2s可以通过淋巴管迁移到肿瘤引流淋巴结，在那里它们也有助于T细胞反应。其他活化的cDC1s和cDC2s留在肿瘤中，例如它们可以积聚在肿瘤间质毛细血管后小静脉附近的血管周围壁龛中，并向进入的T细胞提供效应和存活信号。一些活化的cDC2s也可以获得干扰素刺激基因(ISG)表型，能够激活CD8+ T细胞。插入说明了归于肿瘤内cdc的一些主要功能。关键的T细胞表达受体和免疫信号(CXCR6、CXCR3和IFN-g)响应和增强DC衍生信号(CXCL16、CXCL9、CXCL10、IL-12和IL-15)，导致T:DC相互作用的相互支持和多个效应细胞的持续抗肿瘤反应。

03肿瘤抑制DC免疫原性成熟

DC在肿瘤内的发展需要一个支持的活性环境，这至少部分是由Flt3L、XCL1、CCL5和IFN-g驱动的，它们可以由各种细胞类型产生，包括自然杀伤(NK)细胞。后者可在免疫原性肿瘤细胞死亡后被钙调蛋白激活。I型干扰素的释放也可以触发支持dc的环境。然而，肿瘤可以抑制这些环境，例如，通过抑制NK细胞活化或I型干扰素的产生，或通过释放诸如前列腺素E2 (PGE2)、白细胞介素6或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等因子来阻断DC祖细胞的发育。肿瘤衍生因子也可以调节免疫抑制微环境，包括T调节细胞(Treg)、癌症相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞(tam)和肿瘤相关中性粒细胞(tan)。总之，这些机制阻断了T:DC相互作用，促进了抗肿瘤免疫的逃避。

04DCs 参与癌症免疫周期中多个T细胞相关检查点

癌症免疫周期的最初版本9表明癌症免疫的自我繁殖产生，它分为几个步骤，从垂死的癌细胞释放肿瘤抗原开始，到抗肿瘤免疫细胞消灭癌细胞结束。在这里，我们进一步指出 DCs 在整个癌症免疫周期的“亚回路”中参与T细胞相关检查点，即，不仅在肿瘤引流淋巴结中，它们启动初始抗肿瘤T细胞，而且在肿瘤中，它们驱动进入的T细胞的效应分化和存活。所有这些与dc相关的过程都是成功抗肿瘤免疫所必需的。利用这些检查点对于开发更有效的癌症免疫疗法至关重要。蓝色、DCs;绿色，T细胞;浅棕色，肿瘤细胞;红点是肿瘤抗原。

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